Beata Rymgayłło-Jankowska

Następstwa nierozpoznanych i nieprawidłowo leczonych infekcji grzybiczych powierzchni oka są bardzo poważne i niszczące

Grzybicze zapalenie rogówki zostało po raz pierwszy opisane przez Lebera w 1879 roku. Pomimo tego, że schorzenie to nie występuje często, należy zawsze brać je pod uwagę w diagnostyce różnicowej bakteryjnego i miąższowego martwiczego zapalenia rogówki wywołanego wirusem Herpes simplex.

Grzybicze zapalenia rogówki stanowią prawdziwe wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne dla lekarza klinicysty. Wiąże się to z wieloma problemami. Przede wszystkim należy podkreślić trudności w postawieniu prawidłowego rozpoznania – zdarza się, że etiologia grzybicza nie jest wcale brana pod uwagę. Laboratoryjne wyizolowanie patogenów grzybiczych również sprawia wiele trudności, a leczenie farmakologiczne nie jest zadowalające z powodu słabej penetracji w głąb rogówki i wąskiego spektrum dostępnych komercyjnie miejscowych leków przeciwgrzybiczych.

W ostatnich 30 latach nastąpił znaczący wzrost częstości zachorowań z powodu grzybiczych infekcji powierzchni oka. Związane jest to z częstszym stosowaniem miejscowych kortykosteroidów i antybiotyków (nie tylko u chorych z zapaleniami rogówki) oraz zwiększeniem liczby chorych z ogólnym osłabieniem odporności organizmu (np. chorzy leczeni lekami immunosupresyjnymi).

Częstość występowania infekcji grzybiczych powierzchni oka jest zmienna w zależności od lokalizacji geograficznej. Częściej schorzenia te występują w klimacie wilgotnym i tropikalnym. W Stanach Zjednoczonych odsetek zapaleń grzybiczych rogówki w stosunku do wszystkich infekcji rogówki waha się od 2% w Nowym Jorku do 35% na Florydzie, zaś w Indiach sięga w niektórych rejonach 39%.

Klasyfikacja patogenów grzybiczych

Izolowane grzyby zostały sklasyfikowane następująco:

1. Moniliaceae (nieubarwione grzyby nitkowate), w tym m.in.:
   1. Fusarium sp.,
   2. Aspergillus;
2. Dematiaceae (ubarwione grzyby nitkowate):
   1. Curvularia,
   2. Lasiodiplodia;
3. Candida (grzyby drożdżakowe).

Etiologia grzybiczych zapaleń rogówki

Do najczęstszych patogenów wywołujących grzybicze zapalenia rogówki należą: grzyby nitkowate (Aspergillus i Fusarium sp.) oraz grzyby drożdżakowe (Candida albicans). Zapalenie nitkowate jest typowo poprzedzone urazem oka materiałem organicznym (drewno, roślina) i spotyka się je głównie na terenach rolniczych, zaś zapalenie wywołane przez Candida albicans dotyczy rogówki z wcześniej istniejącym przewlekłym schorzeniem lub chorych o obniżonej odporności organizmu (np. leczonych immunosupresyjnie).

Aspergillus sp. jest najczęstszym czynnikiem etiologicznym zapaleń rogówki na świecie. Znane są dane dotyczące patogenów grzybiczych występujących w Indiach i na Florydzie. W Indiach najczęściej izolowanym patogenem jest Aspergillus sp. (27–64%), następnie Fusarium sp. (6–32%) i Penicilium sp. (2–29%). Na Florydzie zaś dominuje Fusarium sp., w tym Fusarium oxysporum (37%) i Fusarium solani (24%), następnie Candida, Curvularia i Aspergillus.

Patofizjologia grzybiczych zapaleń rogówki

Mikroorganizmy grzybicze docierają do istoty właściwej rogówki poprzez uszkodzony nabłonek, następnie namnażają się, wywołują martwicę tkanek i silną reakcję zapalną. Mogą także penetrować poprzez nieuszkodzoną błonę Descemeta do komory przedniej lub nawet tylnego odcinka gałki ocznej, powodując zapalenie wnętrza gałki ocznej. Mykotoksyny i enzymy proteolityczne wydzielane przez grzyby są odpowiedzialne za niszczenie tkanek.

Czynniki ryzyka grzybiczego zapalenia rogówki

Najważniejsze czynniki ryzyka zapalenia wywołanego przez grzyby nitkowate to: uraz oka materiałem organicznym (drewno, roślina), wykonywanie zawodu związanego z rolnictwem oraz noszenie soczewek kontaktowych. Ten typ zapalenia dotyczy zwykle młodych mężczyzn, ogólnie zdrowych, bez wcześniejszych chorób oczu.

Czynniki ryzyka zapalenia wywołanego przez grzyby drożdżakowe są nieco inne: istniejące wcześniej przewlekłe choroby powierzchni oka (zapalenie rogówki spowodowane wirusami Herpes simplex i Herpes zoster, wiosenne zapalenie spojówek i rogówki, keratopatia ekspozycyjna), przebyty zabieg chirurgiczny rogówki (przeszczep, LASIK), przewlekłe stosowanie miejscowych kortykosteroidów i leczenie lekami immunosupresyjnymi. Ten typ zapalenia dotyczy zwykle chorych w starszym wieku w porównaniu z zapaleniem nitkowatym.

Obraz kliniczny grzybiczego zapalenia rogówki

Dolegliwości zaczynają się stopniowo. Chorzy odczuwają początkowo uczucie ciała obcego i dyskomfortu oraz powoli narastający ból oka. Pojawia się także osłabienie ostrości wzroku i nadwrażliwość na światło. W badaniu przedmiotowym obserwuje się szereg objawów nieswoistych: silny nastrzyk spojówek, ubytek nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przedniej, nacieczenie ropne rogówki (suppuracja) i poziom ropy na dnie komory przedniej (hypopyon). Wśród objawów swoistych dominuje charakterystyczny naciek rogówkowy o pierzastych granicach i uniesionych brzegach, szorstkiej strukturze i szaro-brązowym zabarwieniu. Od strony śródbłonka widoczne są osady, a niekiedy także płytka śródbłonkowa. Naciek rogówkowy może być otoczony zmianami satelitarnymi i immunologicznym nacieczeniem pierścieniowatym.

Diagnostyka grzybiczych zapaleń rogówki

U wszystkich chorych z podejrzeniem grzybiczego zapalenia rogówki należy jak najszybciej pobrać materiał tkankowy (zeskrobiny rogówkowe) do badań laboratoryjnych w celu wykrycia patogenów grzybiczych. Wykonuje się tzw. preparaty bezpośrednie oraz inkubacje na odpowiednich podłożach i pożywkach. Istnieje kilka metod przygotowywania preparatów bezpośrednich w celu najszybszego stwierdzenia obecności mikroorganizmów grzybiczych w zeskrobinach rogówkowych. Do materiału tkankowego dodaje się 10% roztwór wodorotlenku sodu lub barwi się metodą Grama (pozwala na identyfikację drożdżaków) oraz metodą Giemsy (identyfikacja grzybów nitkowatych). Przy zastosowaniu barwień bielą fluorowapniową i oranżem akrydyny niezbędny jest mikroskop fluorescencyjny. Barwienie metodami Grama i Giemsy wykazuje 50% czułość w postawieniu prawidłowego rozpoznania. Natomiast czułość i specyficzność wykrywania patogenów grzybiczych metodą KOH z bielą fluorowapniową wynosi odpowiednio 61% i 99% we wczesnym zapaleniu rogówki, zaś w zaawansowanych przypadkach czułość jest wyższa i wynosi 87%, a specyficzność 83%.

Inkubacje materiału klinicznego przeprowadza się w temperaturze pokojowej lub w 25°C na agarze Sabouraud i agarze z krwią. Wzrost mikroorganizmów grzybiczych można obserwować po upływie 72 godzin w 83%, a po upływie tygodnia – 97% hodowli. Zwykle potrzebny jest dwutygodniowy okres oczekiwania dla potwierdzenia braku wzrostu drobnoustrojów w hodowli.

Diagnostyka laboratoryjna zakażeń grzybiczych rogówki może sprawiać wiele trudności, m.in. z powodu bardzo małej ilości materiału tkankowego przygotowanego do badania. Z tego względu nowoczesne metody diagnostyczne stanowią niezwykle obiecującą pomoc w rozwiązaniu tego problemu. Są to: barwienia immunofluorescencyjne, mikroskopia elektronowa transmisyjna, mikroskopia konfokalna oraz reakcja łańcuchowej polimerazy (PCR). Metoda PCR charakteryzuje się wysoką czułością, pozwala na szybkie uzyskanie wyników i tym samym skraca czas postawienia właściwego rozpoznania.

Dalsze postępowanie

W przypadku negatywnych wyników w preparatach bezpośrednich i hodowlach materiału tkankowego po 48–72 godzinach, przy jednoczesnym poważnym podejrzeniu infekcji grzybiczej oraz braku poprawy stanu miejscowego po zastosowaniu antybiotykoterapii o szerokim spektrum, powinna być wykonana biopsja rogówki lub powierzchowna diagnostyczna keratektomia. Uzyskany w ten sposób materiał tkankowy zostaje poddany diagnostyce: wykonuje się preparat bezpośredni, a część inkubuje się na specjalnych podłożach. Znaczne fragmenty materiału powinny trafić do laboratorium histopatologicznego. Należy powiadomić patologa o podejrzeniu etiologii grzybiczej oraz o tym, że przesłany materiał stanowi fragment rogówki. W przypadku kiedy i biopsja rogówki jest negatywna, a proces destrukcji postępuje oraz utrzymuje się poziom ropy na dnie komory przedniej, powinien zostać wykonany leczniczy przeszczep rogówki.

Obraz histopatologiczny grzybiczego zapalenia rogówki

Badania histopatologiczne krążków rogówki po przeszczepach z powodu grzybiczego zapalenia wykazują obecność patogenów grzybiczych w 75% przypadków. Strzępki grzyba układają się zwykle równolegle do powierzchni rogówki i blaszek istoty właściwej. Obecność mikroorganizmów ułożonych prostopadle do blaszek uważana jest za wskaźnik wysokiej wirulencji drobnoustrojów i związana jest z agresywnym klinicznie przebiegiem zakażenia.

Leczenie farmakologiczne grzybiczych zapaleń rogówki

Należy podkreślić, że leczenie przeciwgrzybiczne powinno być włączone jedynie w potwierdzonych laboratoryjnie przypadkach. Donoszono o kilku przypadkach ciężkich infekcji rogówki, w których leczenie przeciwgrzybicze zostało włączone, zanim wyizolowano lub stwierdzono laboratoryjnie obecność patogenów grzybiczych. Spowodowało to postawienie niewłaściwego rozpoznania i progresję procesu zapalnego.

Leki przeciwgrzybiczne dzielą się na następujące grupy:

1. Polieny – uszkadzają komórkę grzyba poprzez przyłączanie się do ergosterolu ściany komórkowej. Działają skutecznie zarówno przeciwko grzybom nitkowatym, jak i też drożdżakowym. Do tej grupy należą: natamycyna 5% zawiesina, amfoterycyna B  i nystatyna.
2. Azole (imidazole i triazole) – w niskich stężeniach hamują syntezę ergosterolu ściany komórkowej grzyba, zaś w stężeniach wyższych wydają się ją uszkadzać bezpośrednio. Do tej grupy należą: ketokonazol, flukonazol, klotrymazol, mikonazol.
3. Fluorowane pirymidyny – należy do nich flucytozyna, która przekształcana jest w analog tymidyny blokujący syntezę tymidyny w komórkach grzyba. Podawana jest zwykle w połączeniu z azolem lub amfoterycyną B.

Leczenie miejscowe grzybiczych infekcji rogówki powinno być włączone jak najszybciej – krople przeciwgrzybicze należy podawać co 1 godzinę w ciągu dnia oraz co 2 godziny w nocy. Leczenie nie powinno trwać krócej niż 6 tygodni. Iniekcje podspojówkowe mogą być stosowane w ciężkich postaciach infekcji, w dołączającym się zapaleniu twardówki (keratosleritis) oraz w przypadkach złej współpracy chorego. Doustne leki przeciwgrzybicze podaje się w głębokich zakażeniach istoty właściwej rogówki. Leczenie takie stosuje się do 12 tygodni, przy czym stan ogólny chorego jest stale monitorowany.

Miejscowe kortykosteroidy dopuszczalne są w wyjątkowych przypadkach aktywnego i ciężkiego zapalenia niszczącego rogówkę i zaburzającego widzenie. Mogą być podane nie wcześniej niż w 2 tygodnie po uprzednim włączeniu leczenia przeciwgrzybiczego, zawsze w połączeniu z miejscowym lekiem przeciwgrzybiczym. Miejscowe kortykosteroidy nie powinny być stosowane bez uzyskania pewnych dowodów klinicznych na opanowanie zakażenia.

W zapaleniach rogówki spowodowanych grzybami nitkowatymi stosuje się: natamycynę – w 5% zawiesinie, ketokonazol – 400 mg/dz. p.o. i flukonazol – 200 mg/dz. p.o. w głębokich zakażeniach istoty właściwej rogówki. Natamycyna stosowana miejscowo powinna znajdować zastosowanie jako lek podstawowy, lecz, niestety, nie jest w Polsce zarejestrowana.

W przypadkach zapaleń rogówki wywołanych grzybami drożdżakowymi stosuje się: amfoterycynę B – krople 0,15%, flucytozynę – 1% krople (podawane wraz z amfoterycyną), ketokonazol i flukonazol w dawkach jw. również w głębokich zakażeniach istoty właściwej rogówki.

Leczenie chirurgiczne grzybiczych zapaleń rogówki

Główne cele leczenia chirurgicznego grzybiczych zapaleń rogówki to kontrola infekcji i utrzymanie ciągłości oraz integralności gałki ocznej. Najprostszą formą chirurgicznej interwencji w grzybiczych infekcjach rogówki jest mechaniczne usuwanie nacieków zapalnych i resztek komórkowych. Procedura ta wykonywana co 24–48 godzin korzystnie wpływa na przebieg choroby: powoduje usuwanie patogenów z miejsca zapalenia i poprawia penetrację miejscowych leków przeciwgrzybiczych. Inną formą leczenia chirurgicznego jest biopsja rogówki wykonywana w celach diagnostycznych i terapeutycznych.

Około 1/3 wszystkich grzybiczych infekcji rogówki nie odpowiada na leczenie farmakologiczne i zagraża perforacją rogówki. W przypadkach tych konieczne jest wykonanie przeszczepu leczniczego rogówki. Przeszczep powinien być wykonany w ciągu 4 tygodni od wystąpienia pierwszych objawów choroby. Po wykonanym zabiegu miejscowe i ogólne leczenie przeciwgrzybiczne powinno być kontynuowane. Stan miejscowy i ogólny chorego jest często kontrolowany i monitorowany. Stosowanie kortykosteroidów w okresie pooperacyjnym jest kontrowersyjne.

Rokowanie w grzybiczych zapaleniach rogówki

Rokowanie w grzybiczych zapaleniach rogówki zależy od wielu czynników: rozległości zmian chorobowych w chwili zgłoszenia się i podczas pierwszego badania chorego, od ogólnego stanu zdrowia (chorzy o obniżonej oporności), od szybkości rozpoznania klinicznego i jego laboratoryjnego potwierdzenia oraz od szybkości włączenia leczenia przeciwgrzybicznego.

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej grzybiczego zapalenia rogówki należy brać pod uwagę:

1. Bakteryjne zapalenie rogówki.
2. Miąższowe martwicze zapalenie rogówki wywołane wirusem Herpes simplex.
3. Śródmiąższowe zapalenie rogówki.
4. Keratopatię neurotroficzną.

Etiologia grzybicza zapalenia rogówki powinna być zawsze brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej, gdyż następstwa nierozpoznanych i nieprawidłowo leczonych infekcji grzybiczych powierzchni oka są niszczące i często nieodwracalne.

Warunkiem wdrożenia miejscowego leczenia przeciwgrzybiczego jest laboratoryjne potwierdzenie obecności patogenów grzybiczych w rogówce.

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie przeciwgrzybicze należy wykonać leczniczy przeszczep rogówki. Powinno się zaniechać stosowania miejscowych kortykosteroidów.

dr med. Beata Rymgayłło-Jankowska

z Katedry i I Kliniki Okulistyki AM w Lublinie