Bożena Targońska-Stępniak
Ten aktywny narząd endokrynny bierze udział w kontroli procesu zapalnego poprzez wydzielanie wielu czynnych biologicznie substancji
Przewlekły proces zapalny towarzyszący chorobom reumatycznym wiąże się często z ujemnym bilansem energetycznym i utratą masy komórkowej ciała. Zmiany te są wynikiem działania cytokin prozapalnych: czynnika martwicy guza (tumor necrosis factor – TNF), interleukiny-1 (IL-1), IL-6, których wysokie stężenia obserwuje się w przebiegu aktywnego zapalenia. W reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) mogą występować cechy zespołu niedożywienia, określane jako „kacheksja reumatoidalna”, na którą składa się znaczący ubytek masy komórkowej ciała przy jednoczesnym wzroście masy tłuszczowej, co w efekcie daje stabilny ciężar ciała.
Tkanka tłuszczowa odgrywa istotną rolę w utrzymaniu homeostazy energetycznej ustroju, a także w regulacji procesów zapalnych i immunologicznych. Do niedawna była ona uznawana za bierny magazyn zapasów energetycznych dla organizmu, zabezpieczający także przed utratą ciepła. Momentem zwrotnym stało odkrycie w 1994 r. leptyny, peptydu specyficznego dla komórek tkanki tłuszczowej, spełniającego wielokierunkowe funkcje biologiczne. Obecnie białą tkankę tłuszczową określa się jako aktywny metabolicznie, największy narząd endokrynny organizmu. Komórki białej tkanki tłuszczowej (adipocyty) mają zdolność wytwarzania i wydzielania wielu aktywnych biologicznie substancji nazywanych adipocytokinami, wśród których znajdują się cytokiny, enzymy, czynniki wzrostu i hormony. Adipocytokiny wpływają autokrynnie i parakrynnie na adipocyty, ale działają także endokrynnie w odległych tkankach i narządach. Adipocytokiny biorą udział w regulacji procesu odżywania i utrzymania równowagi energetycznej organizmu, insulinowrażliwości, metabolizmu węglowodanów i lipidów, hemostazy, angiogenezy, ciśnienia tętniczego krwi oraz procesów immunologicznych i zapalnych.
Wśród substancji produkowanych przez adipocyty znajdują się między innymi: cytokiny prozapalne (TNF, IL-6), białko C-reaktywne (C-reactive protein, CRP), tlenek azotu (NO), enzymy (lipaza lipoproteinowa, angiotensynogen, aromataza, dehydrogenaza 11- hydroksysteroidowa), inhibitor aktywatora plazminogenu (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), hormony steroidowe, a także hormony peptydowe specyficzne dla tkanki tłuszczowej: leptyna, adiponektyna oraz, niedawno odkryte, rezystyna i wisfatyna. Obserwacje z ostatnich lat wskazują, że adipocytokiny wytwarzane i uwalniane przez komórki tkanki tłuszczowej mogą być odpowiedzialne za przewlekły, subkliniczny stan zapalny, na przykład w przebiegu zapalnych chorób reumatycznych, a także w otyłości. Coraz częściej tkanka tłuszczowa jest rozpatrywana jako bogate źródło mediatorów prozapalnych, które mogą wywoływać bezpośrednie uszkodzenie śródbłonka naczyń, insulinooporność, a w efekcie rozwój miażdżycy. Takie działania wykazują TNF, Il-6, CRP, leptyna, rezystyna, PAI-1 oraz angiotensynogen. Z kolei inne substancje, jak NO i adiponektyna, działają przeciwzapalnie i zmniejszają oporność na insulinę związaną z otyłością. Najwięcej obserwacji klinicznych dotyczy zmian stężenia leptyny i adiponektyny w przebiegu różnych zapalnych schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, zwłaszcza w przebiegu RZS.
Leptyna
Leptyna jest peptydem o masie cząsteczkowej 16 kDa, produkowanym głównie przez adipocyty. Nazwa leptyna pochodzi od słowa greckiego leptos, które oznacza „szczupły”. Jest to substancja chroniąca przed otyłością. Stężenie leptyny w surowicy jest proporcjonalne do tłuszczowej masy ciała, zmniejsza się w wyniku redukcji ciężaru ciała i podczas głodzenia. Wysokie stężenia leptyny obserwuje się w przypadku dobrego stanu odżywienia i otyłości.
Leptyna działa centralnie na poziomie podwzgórza, gdzie na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego zmniejsza apetyt i w ten sposób ogranicza przyjmowania pokarmów, powoduje także zwiększenie zużycia energii. Jednak obok działania centralnego leptyna działa także obwodowo, wpływając na funkcje endokrynne (regulację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza), hematopoezę, układ immunologiczny, rozrodczy i rozwój płodu. Leptyna zmniejsza wewnątrzkomórkowe zasoby lipidów w mięśniach szkieletowych, wątrobie i komórkach β trzustki, co poprawia insulinowrażliwość. U ludzi wrodzony niedobór leptyny wywołuje hipogonadyzm hipogonadotropowy, otyłość oraz zgony zależne od powikłań infekcyjnych.
Badania wskazują, że stężenie leptyny wzrasta podczas infekcji i w przebiegu procesu zapalnego. Leptyna wykazuje wspólne cechy strukturalne i czynnościowe z cytokinami należącymi do rodziny IL-6. Podczas ostrej fazy zapalenia stężenie leptyny rośnie pod wpływem cytokin prozapalnych, z kolei leptyna bierze udział w aktywacji monocytów i pobudza wytwarzanie cytokin prozapalnych (TNF, IL-6) przez makrofagi. Leptyna stymuluje także proliferację limfocytów T, chroni je przed apoptozą oraz ukierunkowuje różnicowanie komórek T do odpowiedzi typu Th1. Równocześnie leptyna wykazuje cechy działania przeciwzapalnego, co wyraża się zwiększeniem produkcji IL-4 i uwalniania antagonisty receptora IL-1 (IL-1Ra). Sugeruje się, że podczas ostrego procesu zapalnego leptyna może być traktowana jako białko ostrej fazy pochodzące z tkanki tłuszczowej, wspomagające układ immunologiczny. Natomiast w przewlekłym zapaleniu długotrwała stymulacja tkanki tłuszczowej przez cytokiny prozapalne powoduje hamowanie produkcji leptyny.
W modelach doświadczalnych stwierdzono, że myszy z niedoborem leptyny były oporne lub mniej wrażliwe na rozwój indukowanego antygenem zapalenia stawów lub innych schorzeń immunologicznych. U ludzi chorych na RZS podczas głodzenia obserwuje się złagodzenie parametrów klinicznych i biochemicznych aktywności choroby, co wiąże się z obniżeniem poziomu leptyny i przesunięciem odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2.
Dane z literatury dotyczące roli leptyny w przebiegu zapalnych chorób reumatycznych są niejednoznaczne. U chorych na RZS obserwowano stężenia leptyny porównywalne, niższe lub wyższe niż w grupach ludzi zdrowych lub chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów.
Badania własne wykazały związek podwyższonego stężenia leptyny z postacią destrukcyjną RZS. Zaobserwowano także, że w grupie z długotrwałym RZS (ponad 10 lat) stężenie leptyny było istotnie wyższe u chorych z większą aktywnością choroby. Wyniki badań wskazywały na ryzyko agresywnego przebiegu RZS w razie podwyższonego stężeniu leptyny w surowicy.
Adiponektyna
Adiponektyna jest peptydem zbudowanym z 244 aminokwasów, wykazującym podobieństwo strukturalne ze składową C1q dopełniacza (stąd określenie adipocyte complement-related protein, Acrp 30), kolagenem VIII i X. Jest adipocytokiną, która w krążeniu fizjologicznie występuje w najwyższym stężeniu, stanowiąc około 0,05% białek surowicy krwi. Stężenie adiponektyny jest ujemnie skorelowane z masą tłuszczową ciała i istotnie obniża się w przebiegu zaburzeń metabolicznych (otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, chorobie niedokrwiennej serca). Stężenie adiponektyny jest odwrotnie proporcjonalne do ciężaru ciała i poziomu insuliny oraz CRP, wykazuje też podobny związek z innymi tradycyjnymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Dodatnią korelację wykazano natomiast pomiędzy poziomem adiponektyny i HDL-cholesterolu. Z badań wynika, że najskuteczniejszym sposobem prowadzącym do podwyższenia poziomu adiponektyny jest właściwa korekta ciężaru ciała, a także skuteczna kontrola glikemii poprzez dietę lub leczenie farmakologiczne.
Adiponektyna wpływa na metabolizm glukozy i lipidów, procesy zapalne, funkcję śródbłonka; jej główne działanie polega na zwiększeniu oksydacji lipidów oraz wrażliwości na insulinę. Uważa się, że adiponektyna wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne, inaczej niż inne adipokiny. Adiponektyna działa przeciwmiażdżycowo poprzez hamowanie reakcji zapalnej w komórkach śródbłonka naczyń, hamowanie proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich naczyń oraz zmniejszenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych w śródbłonku. Hamuje także adhezję monocytów do komórek śródbłonka i przekształcenia makrofagów w komórki piankowate. Adiponektyna poprawia wrażliwość komórek na insulinę, obniża stężenie krążących kwasów tłuszczowych oraz triglicerydów w komórkach mięśni i wątroby. Zmniejsza także nasilenie odpowiedzi zapalnej poprzez zahamowanie aktywności fagocytarnej makrofagów i produkcji TNF, a także hamuje proliferację komórek mielomonocytarnych poprzez indukcję ich apoptozy. U chorych na RZS obserwowano znacząco wyższe w porównaniu z grupą kontrolną stężenia adiponektyny. Rozważa się prawdopodobny mechanizm kompensujący zwiększoną aktywność prozapalnie działającej leptyny, przy czym obie adipocytokiny (leptyna i adiponektyna), działając przeciwstawnie, kontrolowałyby zmiany metaboliczne w przebiegu przewlekłego procesu zapalnego.
Rezystyna i wisfatyna
Rezystyna jest białkiem należącym do rodziny „cząsteczek podobnych do rezystyny” (resistin-like molecules), znanych także jako „obecne w strefie zapalenia” (found in inflammatory zone). Rezystyna została początkowo wykryta u myszy, u których jest produkowana przede wszystkim w adipocytach; u ludzi głównym źródłem rezystyny wydają się być makrofagi. Rezystyna wywołuje w komórkach mięśni i wątroby oporność na insulinę – stąd wzięła się jej nazwa. U ludzi obserwuje się indukowaną przez rezystynę insulinooporność w przebiegu sepsy i innych procesów zapalnych. U chorych na RZS nie obserwowano różnicy stężeń rezystyny w porównaniu z grupą kontrolną, co wskazuje, że rezystyna nie należy do głównych adipocytokin zaangażowanych w patogenezę RZS.
Wisfatyna jest ostatnio odkrytą adipocytokiną, produkowaną i wydzielaną głównie przez trzewną tkankę tłuszczową. Wisfatyna ułatwia adipogenezę, a równocześnie wiąże się i aktywuje receptory insuliny, wywołując efekt naśladujący działanie insuliny zarówno w warunkach in vitro, jak in vivo. Nie jest pewne, jaką rolę wisfatyna odgrywa w patogenezie zapalnych chorób reumatycznych. W stanie kacheksji reumatoidalnej może działać kompensacyjnie, umożliwiając gromadzenie trzewnej tkanki tłuszczowej. U chorych na RZS obserwowano podwyższone stężenia wisfatyny.
Rola tkanki tłuszczowej
Coraz więcej danych świadczy o tym, że tkanka tłuszczowa jest aktywnym narządem endokrynnym, biorącym udział w kontroli procesu zapalnego poprzez wydzielanie wielu czynnych biologicznie substancji, wśród których znajdują się klasyczne cytokiny prozapalne, chemokiny i peptydy hormonalne. Zwiększona masa tkanki tłuszczowej i otyłość kojarzone są zwykle w populacji ogólnej z większą umieralnością. Inną, paradoksalną zależność opisano natomiast u chorych na RZS. Wykazano mianowicie, że niski wskaźnik masy ciała (BMI) – poniżej 20 kg/m2 – jest u tych osób czynnikiem ryzyka wcześniejszego zgonu, zwłaszcza z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyższe BMI u chorych na RZS wydaje się zmniejszać ryzyko śmierci. Równocześnie jednak opisywane były próby stosowania w leczeniu RZS diet z ograniczeniem przyjmowanych posiłków i redukcją ciężaru ciała. Obserwowana wtedy poprawa stanu klinicznego wiązała się ze znaczącym obniżeniem poziomu leptyny.
Wszystkie opisane doniesienia wskazują, że tkanka tłuszczowa może mieć istotny wpływ na aktywność procesu zapalnego oraz powikłania pojawiające się w przebiegu chorób zapalnych.
Dr med. Bożena Targońska-Stępniak
Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Akademii Medycznej w Lublinie
