TWARDZINA UKŁADOWA
Obraz kliniczny i kryteria diagnostyczne

Prof. dr hab. n. med. Ligia Brzezińska-Wcisło,
dr n. med. Dominika Wcisło-Dziadecka
Katedra i Klinika Dermatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego

Twardzina układowa (łac. scleroderma systemica; ang. systemic sclerosis) jest chorobą wielonarządową, zazwyczaj o przewlekłym i postępującym charakterze. Zalicza się ją do grupy układowych chorób tkanki łącznej. Istotą twardziny jest postępujące włóknienie skóry i narządów wewnętrznych, zapoczątkowane stanem zapalnym, zmianami naczyniowymi i zaburzeniami immunologicznymi, a prowadzące do znacznego stwardnienia i pogrubienia skóry oraz uszkodzenia narządów wewnętrznych. Choroba występuje u obu płci, jednak z obserwacji wynika, iż kobiety chorują 3–5 razy częściej niż mężczyźni. Przeważnie pierwsze objawy choroby ujawniają się w wieku średnim lub starszym. Odnotowuje się zachorowania u przedstawicieli wszystkich ras etnicznych. Wyrywkowe badania epidemiologiczne podają, iż rocznie u około 3–12 osób na 1 000 000 rozpoznaje się twardzinę układową, zaś śmiertelność nią spowodowana wynosi 2–4 na 1 000 000.

PRZYCZYNY CHOROBY
Etiologia twardziny układowej jest bardzo złożona i poznana jedynie fragmentarycznie.
Nadmierna aktywność fibroblastów prowadzi do wzmożonej produkcji kolagenu, glikozaminoglikanów, fibronektyny oraz innych składowych substancji pozakomórkowej. Jest to typowe dla twardziny układowej zjawisko. Dominującą zmianą morfologiczną, powodującą uszkodzenie narządów w przebiegu twardziny układowej, jest włóknienie. Za to włóknienie według wielu autorów odpowiedzialny jest kolagen typu I i III, cechujący się zwiększoną liczbą włókien o małym usieciowaniu. Zwiększenie aktywności w surowicy β-galaktozydazy i stężenia glikozaminoglikanów, aminotermalnego propeptydu prokolagenu typu III świadczy o zaburzeniach metabolizmu tkanki łącznej i koreluje z aktywnością procesu chorobowego. Ogólnie jednak należy wskazać, że zaburzenia metabolizmu kolagenu są procesem wtórnym do innych, niepoznanych jeszcze zmian aktywujących tkankę łączną. Zaburzenia licznych złożonych interakcji pomiędzy cytokinami i składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej prowadzą do rozpoczęcia procesu włóknienia w przebiegu twardziny układowej. W początkowej fazie choroby aktywne limfocyty uwalniają cytokiny, które następnie aktywują fibroblasty. Na metabolizm fibroblastów najpewniej mają wpływ następujące czynniki: płytkowy czynnik wzrostowy (PDGF), interleukina 1 (IL-1), interleukina 4 (IL-4), czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α) oraz transformujący czynnik wzrostowy β (TNF-β). Ustalono również, iż w dalszych etapach choroby, mimo braku nacieków zapalnych, fibroblasty nadal pozostają aktywne. Wynika to być może z aktywności cząstek adhezyjnych: integryn β1 i α2 oraz cząstek przylegania międzykomórkowego (ICAM-1) na powierzchni fibroblastów.

Zaburzenia naczyniowe to kolejne ogniwo odgrywające kluczową rolę w patogenezie twardziny układowej. Zmiany mikrokrążenia dotyczą naczyń skóry i tkanki podskórnej, jak również mięśni i narządów wewnętrznych, głównie nerek, płuc i serca. Uszkodzenie śródbłonka naczyń jest między innymi wynikiem lokalizacji licznych nacieków zapalnych wokół naczyń zawierających limfocyty T pomocnicze CD4. Migracja ich z krążenia do przestrzeni okołonaczyniowej jest ułatwiona ze względu na bardzo silną adherencję do śródbłonków. Cząstki adhezyjne: LFA-1 na limfocytach oraz ICAM-1 na komórkach śródbłonka, dodatkowo wspomagają ten proces. Również TGF-β, TNF-α, serotonina, czynnik płytkowy 4, uwalniane przez pobudzone monocyty, mogą wpływać na rozwój zaburzeń naczyniowych. Tocząca się w obrębie naczyń proliferacja śródbłonka oraz stwardnienie mięśniówki prowadzą do zmniejszenia średnicy naczyń, obrzęku i wewnątrznaczyniowego włóknienia. Zaburzenia te manifestują się klinicznie teleangiektazjami oraz objawem Raynauda, a w badaniu kapilaroskopowym pętlami Raynauda o krętym przebiegu i znacznym poszerzeniu, zwężeniem światła naczyń lub całkowitym zanikiem kapilarów.
W skład typowego dla twardziny układowej nacieku okołonaczyniowego wchodzą limfocyty T oraz komórki NK. Większość to limfocyty T pomocnicze CD4 z receptorem TCR α/β, rzadziej pojawiają się komórki z receptorem γ/δ. Aktywne makrofagi, płytki krwi i komórki NK produkują liczne cytokiny: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α , TGF-β.  Czynniki te prowadzą do wzmożonego włóknienia. Warto także wspomnieć o komórkach tucznych obficie występujących w skórze chorych na SSc, które poprzez uwalniane licznie substancje uczestniczą w aktywacji fibroblastów. W surowicy krwi chorych na twardzinę układową występują przeciwciała przeciw różnym antygenom komórkowym i pozakomórkowym. Typowe to przeciwciała przeciwjądrowe – przeciw centromerom (ACA) oraz przeciw topoizomerazie I (Scl–70), które powstają na skutek pobudzenia limfocytów B.

Istnieją doniesienia o rodzinnym występowaniu twardziny układowej i z pewnością jest to dowodem na udział czynników genetycznych w jej patogenezie. Ponadto badania nad antygenami zgodności tkankowej (HLA) wykazały, iż charakterystyczne dla przeciwciał ACA allele to HLA-DQB1, natomiast dla TOPO I HLA-DRw11 oraz HLA-DQB1. Układ HLA wykazuje także pewne zależności z nasileniem i ciężkością przebiegu twardziny.
Rola czynników środowiskowych w patogenezie SSc jest trudna do ustalenia. Uważa się, iż pył krzemowy, na który narażeni są górnicy, powoduje występowanie objawów znamiennych dla twardziny układowej. Najprawdopodobniej powstały z rozpadu dwutlenku krzemu krzem pobudza fibroblasty do nadmiernej syntezy kolagenu i indukuje powstawanie charakterystycznych dla twardziny układowej zmian. Podobne zaburzenia występują także u kobiet po zabiegach piersi, w których zastosowano implanty zawierające silikon. Twardzina może być także wywoływana przez niektóre leki: penicylaminę, bleomycynę, β-blokery. Nie jest jednak jasne, czy choroba powstała pod wpływem czynników środowiskowych jest twardziną układową czy też tzw. zespołem twardzinopodobnym.

OBRAZ KLINICZNY
Istnieją różne międzynarodowe podziały i klasyfikacje twardziny układowej.
Twardzina układowa może rozpocząć się w sposób mało charakterystyczny, od wystąpienia różnorodnych objawów prodromalnych, takich jak: ogólne uczucie rozbicia i osłabienia, zwiększenie temperatury ciała, bóle głowy, zaburzenia naczynioruchowe skóry. Typowe zaburzenia w przebiegu choroby rozwijają się w obrębie:
• skóry,
• stawów i mięśni,
• narządów wewnętrznych – głównie w obrębie przewodu pokarmowego i układu oddechowego,  ale dotyczą również serca, nerek, krtani i narządu wzroku.

ZMIANY SKÓRNE
Manifestacja skórna twardziny układowej zazwyczaj rozpoczyna się od objawu Raynauda, polegającego na skurczu naczyń obwodowych i nagłym niedokrwieniu w wyniku działającego zimna. Zmiany tego typu dotyczą przede wszystkim palców dłoni i stóp, ale mogą również obejmować nos, uszy, język, a nawet narządy wewnętrzne. Palce przybierają zabarwienie od jasnoczerwonego, poprzez fiolet, do bladości, co uzależnione jest od fazy skurczu naczyń (ryc. 1-2). Objaw ten zazwyczaj wyprzedza występowanie typowych stwardnień. Bardzo często dochodzi do powstawania zmian martwiczych w obrębie opuszek palców pod postacią nadżerek lub owrzodzeń. Ponadto dołączają się przykurcze, zdecydowanie ograniczające możliwości ruchowe palców. W wyniku procesu włóknienia i zaniku tkanki podskórnej skóra staje się twarda, sztywna i woskowata oraz nie można ująć jej w fałd. Twarz jest drugą po dłoniach częścią ciała „atakowaną” przez twardzinę układową. Przybiera ona wyraz maskowaty – jest napięta i wygładzona (ryc. 3). Nos staje się szpiczasty i wydłużony, a czerwień wargowa wąska z licznymi pobruzdowaniami promienistymi wokół ust. Chorzy zazwyczaj nie są w stanie szeroko otworzyć ust, bowiem szpara ustna jest mała, co prowadzi do wytworzenia się mikrostomii. Zanikają fałdy i zmarszczki oraz pojawiają się liczne teleangiektazje. Przydatki skóry wykazują tendencję do zaniku, pojawiają się przebarwienia i odbarwienia oraz zwapnienia podskórne. 
 
ZMIANY STAWOWE I MIĘŚNIOWE
Zmianom skórnym bardzo często towarzyszą nieprawidłowości obrębie stawów i mięśni. Stan zapalny obejmuje zazwyczaj stawy dłoni – międzypaliczkowe bliższe i śródręczno-paliczkowe. Pacjenci obok silnych dolegliwości bólowych podają znaczne ograniczenie ruchomości, masywny obrzęk i sztywność poranną. Palce dłoni są zwykle zgięte szponiasto, a całe dłonie pozostają w przykurczu, znacznie utrudniając pacjentom wykonywanie podstawowych czynności życiowych (ryc. 5). Zajęcie stawów może mieć postać zapalenia błony maziowej bez cech proliferacji bądź przewlekłego zapalenia stawów z odkładaniem złogów fibryny. Zmiany stawowe wiążą się z zaburzeniami w układzie kostnym, co widoczne jest w badaniach radiologicznych jako ostoporoza, zaniki guzowatości paznokciowych oraz zwężenie szpar stawowych. Zmiany w układzie mięśniowym mają charakter zapalenia wielomięśniowego, cechującego się osłabieniem siły mięśni proksymalnych i rozwojem stanu zapalnego tkanki łącznej międzymięśniowej.
 

ZAJĘCIE NARZĄDÓW WEWNĘTRZNYCH
Objawy narządowe u chorych na twardzinę układową dotyczą w największym procencie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, układu krążenia oraz układu moczowego. U blisko 90% osób z twardziną układową obserwuje się zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Najczęściej zajęty jest przełyk, rzadziej jelito cienkie i grube. Chorzy zgłaszają głównie trudności w połykaniu i zgagę, będącą następstwem zarzucania treści żołądkowej do przełyku, oraz uporczywe wzdęcia, zaburzenia w oddawaniu stolca – biegunki naprzemiennie z zaparciami, a także zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia czynnościowe wynikają z zaniku błony mięśniowej i zastąpienia jej przez kolagen. W badaniach obrazowych zazwyczaj widoczna jest upośledzona perystaltyka, poszerzenie oraz wygładzenie fałdów błony śluzowej przełyku. Zaburzenia w obrębie jelit wynikają natomiast z nadmiernego gromadzenia się bakterii jelitowych, a w konsekwencji prowadzą do rozwoju nieprawidłowości wchłaniania i upośledzenia drożności jelit.

Ponad 40  pacjentów z SSc zgłasza dolegliwości ze strony układu oddechowego, objawiające się znaczną dusznością wysiłkową. Podstawowym zaburzeniem jest śródmiąższowe włóknienie płuc cechujące się różnym stopniem zaawansowania, w wielu przypadkach będące przyczyną powikłań i zgonów u pacjentów z twardziną układową. Ponadto w przebiegu SSc dochodzić może do rozwoju izolowanego nadciśnienia płucnego, zapalenia opłucnej oraz zachłystowego zapalenia płuc wynikającego z upośledzenia motoryki przełyku.
Proces włóknienia może dotyczyć także osierdzia, mięśnia sercowego i wsierdzia. Najczęściej u pacjentów z twardziną układową obserwuje się zaburzenia rytmu i przewodzenia oraz niedokrwienie i niewydolność mięśnia sercowego, rzadziej zmiany zastawkowe oraz nadciśnienie tętnicze. Chorym dokucza ból w klatce piersiowej oraz duszność.
Zaburzenia nerkowe w przebiegu SSc są rzadkie, ale bardzo groźne. Prowadzą do rozwoju nadciśnienia, a konsekwencji tego procesu do zawału nerek i ich marskości.

KRYTERIA KLASYFIKACYJNE
Rozpoznanie twardziny układowej, szczególnie w początkowej fazie choroby, bywa trudne ze względu na występowanie licznych mało charakterystycznych objawów. Istnieją wstępne kryteria klasyfikacyjne opracowane w 1980 roku przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (American Rheumatism Association, obecnie American College of Reumatology), które mogą być pomocne w prawidłowym rozpoznaniu. Wymagana jest wówczas obecność kryterium dużego lub dwóch małych. Kryteria te jednak nie są kryteriami diagnostycznymi, tzn. ich spełnienie nie jest bezwzględnie wymagane do rozpoznania choroby. W ostatnich latach sugerowano różne modyfikacje kryteriów klasyfikacyjnych, ale zróżnicowany obraz kliniczny twardziny układowej sprawia, że żadna z nich nie doczekała się powszechnej akceptacji.

Przy omawianiu wytycznych klasyfikacyjnych twardziny układowej warto również wspomnieć o podziale Holzmanna i wsp. z 1987 roku, który obejmuje pięć typów. Typ I cechuje się brakiem stwardnień w skórze, rozwiniętymi natomiast zmianami narządowymi lub obecnymi przeciwciałami przeciwjądrowymi. Typy od II do IV opisują różnego stopnia zajęcie skóry w zależności od zaawansowania choroby ze współistniejącymi lub nie patologiami narządowymi i występowaniem przeciwciał. Stwardnienie skóry rąk poprzedzone objawem Raynauda to typ II w klasyfikacji Holzmanna. Typ III charakteryzuje się zmianami skórnymi typu akrosklerodermii z tendencją do dosiebnego szerzenia się, a typ IV to uogólnienie zmiany skórne. Typ V natomiast manifestuje się zmianami skórnymi o charakterze twardziny ograniczonej (morphea) z towarzyszącymi zmianami narządowymi jak w przebiegu twardziny układowej. Podział ten jednak bardzo rzadko jest wykorzystywany w codziennej praktyce.

Zazwyczaj w praktyce klinicznej twardzinę układową rozpoznaje się w oparciu o obecność typowych zmian i objawów, z wykorzystaniem szerokiego panelu badań dodatkowych. Warto uwzględnić tu:
• badania laboratoryjne, ze szczególnych wykorzystaniem wskaźników ostrej fazy;
• badania immunologiczne (obecność przeciwciał przeciwjądrowych);
• badanie histopatologiczne;
• badanie kapilaroskopowe oceniające mikrokrążenie;
• badania czynnościowe oraz radiologiczne narządów wewnętrznych (głównie ocena funkcji płuc czy przewodu pokarmowego).

Diagnostyka różnicowa SSc obejmuje głównie przypadki w początkowej fazie choroby, bowiem zmiany w zaawansowanym stadium zazwyczaj nie budzą wątpliwości. Rozwijającą się twardzinę różnicujemy z pseudosklerodermią, zespołami nakładania, mieszaną chorobą tkanki łącznej, zapaleniem skórno-mięśniowym lub reumatoidalnym zapaleniem stawów.

MOŻLIWOŚCI  TERAPEUTYCZNE
Leczenie twardziny układowej jest trudne i często mało skuteczne. Dlatego wczesne rozpoznanie choroby pozwala na szybkie postępowanie terapeutyczne oraz ma wpływ na spowolnienie rozwoju zmian narządowych.

Leczenie twardziny układowej ma charakter objawowy i jest ukierunkowane na zahamowanie:
• procesów włóknienia – leki hamują proliferację fibroblastów i syntezę kolagenu;
• zaburzeń naczyniowych – wpływają na złagodzenie objawu Raynauda oraz gojenie owrzodzeń w obrębie paliczków dłoni poprzez zmniejszenie skurczu mięśni gładkich i poprawiają przepływ   krwi przez naczynia;
• zaburzeń zapalnych – leki te stosowane są głównie w przypadkach ciężkich oraz przy zaostrzeniu stanu ogólnego, zwłaszcza przy powikłaniach narządowych.

Należy także pamiętać o wspomagającym leczeniu miejscowym SSc, mającym na celu zmniejszenie stwardnień w obrębie skóry, oraz zabiegach fizykoterapeutycznych podtrzymujących sprawność ruchową.

Skuteczność terapii twardziny układowej, jak i postęp choroby można monitorować, oceniając stopień sklerotyzacji skóry według skali Rodnana bądź wykorzystując badanie ultrasonograficzne.