Piotr Wiland

Magdalena Szmyrka-Kaczmarek

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Akademia Medyczna we Wrocławiu

Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne – tocilizumab jest pierwszym i jak dotychczas jedynym w swojej klasie lekiem hamującym biologiczne działanie interleukiny-6

Zarejestrowanie nowego leku w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) jest dla reumatologów dużym wyzwaniem i jednocześnie szansą dla chorych. Pojawia się bowiem nowa opcja leczenia, szczególnie dla tych osób z rozpoznaniem RZS, u których dotychczasowe sposoby leczenia z zastosowaniem klasycznych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPC) czy leków biologicznych nie przyniosły zadowalającej odpowiedzi. W ostatnim czasie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów pojawił się nowy lek: tocilizumab, hamujący działanie jednej z głównych cytokin prozapalnych, interleukiny-6.

Mechanizm działania tocilizumabu w RZS

W reumatoidalnym zapaleniu stawów dochodzi do powstawania licznych przeciwciał, w tym przeciwciał anty-cytrulinowych; obserwuje się również zwiększenie stężenia laboratoryjnych wykładników ostrej fazy, niedokrwistość i trombocytozę. Proces ten jest podtrzymywany przez liczne cytokiny prozapalne, do których należy IL-6. Nadmierna, niekontrolowana produkcja IL-6 w RZS wydaje się odpowiadać za liczne przejawy choroby, jak zwiększenie stężenia białka C reaktywnego, amyloidu A, fibrynogenu, podwyższone OB oraz zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Wpływa na nadpłytkowość, leukocytozę i pobudza syntezę białka hepcydyny. To ostatnie białko z kolei hamuje uwalnianie żelaza z makrofagów i wchłanianie żelaza w jelitach, a przez to przyczynia się do występowania niedokrwistości w przebiegu przewlekłego zapalenia. Poprzez stymulację limfocytów B IL-6 wpływa na produkcję przeciwciał – zwiększenie stężenia immunoglobuliny G, syntezę czynników reumatoidalnych, przeciwciał antycytrulinowych i innych. Jako czynnik dojrzewania osteoklastów powoduje nasilenie resorpcji kości i osteoporozę oraz nadżerki kostne. Te funkcje Il-6 sprawiły, iż cytokina ta stała się nowym, ważnym celem terapeutycznym w leczeniu RZS. Tocilizumab jest innowacyjnym lekiem biotechnologicznym otrzymanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się swoiście zarówno z błonowym, jak i z rozpuszczalnym receptorem dla IL-6, hamuje jej biologiczne działanie, zmniejszając przewlekły proces zapalny oraz objawy stawowe i ogólnoustrojowe RZS.

Skuteczność i bezpieczeństwo tocilizumabu w leczeniu RZS – przegląd najważniejszych badań klinicznych

W badaniu CHARISMA oceniano skuteczność tocilizumabu u 359 chorych na RZS z uprzednią niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (MTX). Odpowiedź ACR20 uzyskał istotnie większy odsetek chorych leczonych tocilizumabem (61% – w grupie 4 mg/kg; 63% – 8 mg/kg) niż MTX w monoterapii (41%). Leczenie tocilizumabem w skojarzeniu z MTX we wszystkich ramionach próby powodowało istotne zmniejszenie aktywności choroby (DAS28) w porównaniu z samym MTX.

W badaniu OPTION oceniano skuteczność terapii skojarzonej tocilizumabem z MTX w porównaniu z monoterapią MTX u chorych na RZS o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu, którzy uprzednio nie odpowiadali na leczenie MTX. W badaniu uczestniczyło 623 pacjentów, którym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg, 4 mg/kg lub placebo w skojarzeniu z MTX przez 24 tygodnie. Po tym okresie ACR20 uzyskało 59% chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg, 48% – w dawce 4 mg/kg i 26% otrzymujących tylko MTX (p < 0.0001). Już w 2. tygodniu leczenia obserwowano spadek DAS28 spełniający kryteria umiarkowanej odpowiedzi wg EULAR, po 24 tygodniach zaś uzyskano remisję wg EULAR u 27% leczonych dawką 8 mg/kg i jedynie u 1% otrzymujących tylko MTX. Ponadto u chorych leczonych tocilizumabem stwierdzono istotnie większą poprawę sprawności fizycznej (HAQ), zmniejszenie zmęczenia oraz poprawę jakości życia mierzonej kwestionariuszem SF-36 w porównaniu z grupą kontrolną. Częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych była podobna we wszystkich trzech grupach; nie obserwowano też aktywacji utajonego zakażenia gruźlicy.

Inne badanie TOWARD dotyczyło 1220 chorych na RZS, u których uprzednio nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby. Chorzy, którzy byli leczeni stabilną dawką leku z grupy LMPC, otrzymywali tocilizumab w dawce 8 mg/kg podawanego we wlewie dożylnym jeden raz w miesiącu przez 24 tygodnie lub placebo. Już w 2. tygodniu leczenia zaobserwowano wyraźną różnicę w odsetkach odpowiedzi ACR20 i ACR50 pomiędzy obydwiema leczonymi grupami, a w 4. tygodniu w odsetku odpowiedzi ACR70, co świadczy o szybkim początku działania tocilizumabu. W 24. tygodniu odpowiedzi ACR50 uzyskało w grupie tocilizumabu i kontrolnej odpowiednio 38% i 9%, a ACR70 – 21% i 2,9% pacjentów. Częstość remisji (DAS28 < 2,6) była istotnie większa u leczonych tocilizumabem – 30%, w porównaniu z grupą placebo (3%). Wśród chorych leczonych tocilizumabem częściej niż w grupie placebo obserwowano przejściowe zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych, zmniejszenie liczby neutrofili, a także zwiększenie stężenia lipidów, w tym stężenia cholesterolu całkowitego do wartości wymagających interwencji terapeutycznej.

Badanie RADIATE było adresowane z kolei do chorych na RZS nieodpowiadających na leczenie inhibitorami TNFα. 499 chorych z uprzednim niepowodzeniem terapii inhibitorami TNF-α otrzymywało stabilną dawkę MTX oraz tocilizumab w dawce 8 mg/kg , 4 mg/kg lub placebo podawano we wlewie dożylnym 1 raz w miesiącu przez 24 tygodnie. Dobry efekt leczniczy był niezależny od uprzednio stosowanego inhibitora TNF-α i liczby niepowodzeń. Częstość remisji wg EULAR (zmniejszenie DAS 28 < 2,6) była istotnie większa w leczonych tocilizumabem: 30,1% w grupie z dawką 8 mg/kg, 7,6% – z dawką 4 mg/kg w porównaniu z 1,6% chorych w grupie z placebo.

Badanie AMBITION porównywało skuteczność monoterapii tocilizumabem w dawce 8 mg/kg z monoterapią MTX, który był stopniowo zwiększany z 7,5 do 20 mg na tydzień. Uczestniczyło w nim 673 chorych na RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wcześniej nie podawano MTX lub nie stwierdzono niepowodzenia leczenia MTX lub lekiem biologicznym, z tym że wymagany był warunek, aby ci chorzy nie przyjmowali uprzednio MTX przez co najmniej 6 miesięcy. Podczas 24-tygodniowej obserwacji wykazano, że tocilizumab w monoterapii powodował uzyskanie odpowiedzi ACR50 i ACR70 u istotnie większego odsetka chorych na RZS niż MTX (odpowiednio 44% vs 34% oraz 28 vs 15%) oraz istotnie częściej powodował uzyskanie remisji wg kryteriów EULAR (zmniejszenie DAS28 < 2,6) – u 34% leczonych w porównaniu z tylko 12% w grupie MTX. U leczonych tocilizumabem średnie stężenie CRP mieściło się w granicach normy już od 2. tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w tygodniach 12.–24. u ponad 90% chorych. Poprawę w odniesieniu do stężenia hemoglobiny obserwowano również w 2. tygodniu leczenia. Całkowita częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych nie różniła się między grupami (3,8% dla tocilizumabu wobec 2,8% dla MTX). Zdarzenia niepożądane w postaci zwyżki aminotransferaz obserwowano częściej w grupie z MTX, zwiększenie zaś stężenia cholesterolu i przejściowe zmniejszenie liczby neutrofili obserwowano częściej u leczonych tocilizumabem.

W dwóch randomizowanych badaniach wykazano korzystny wpływ tocilizumabu na zahamowanie destrukcji kości. W badaniu SAMURAI, przeprowadzonym – jak tego by się można spodziewać w Japonii – oceniano wpływ tocilizumabu na progresję zmian kostnych u 302 chorych z aktywnym RZS w porównaniu z MTX, który mógł być podawany w skojarzeniu z innym lekiem modyfikującym; średnia dawka MTX wynosiła 8 mg/tydzień, co jest zgodne z japońskimi zaleceniami. Po roku leczenia wykazano istotnie większy odsetek chorych z zahamowaniem radiologicznej progresji zmian w grupie tocilizumabu. W drugim badaniu o nazwie LITHE wykazano, że leczenie tocilizumabem w skojarzeniu z metotreksatem spowodowało po 52 tygodniach istotne statystycznie zahamowanie postępu zmian radiologicznych i zwolnienie tempa powstawania nadżerek kostnych w porównaniu z monoterapią MTX. Warto w tym miejscu podkreślić, iż po 52 tygodniach leczenia tocilizumabem (8 mg/kg) w skojarzeniu z MTX u 85% chorych nie obserwowano progresji zmian strukturalnych w ocenie radiologicznej. Remisję kliniczną (DAS28< 2,6) stwierdzono u 47% chorych.

Informacje praktyczne dotyczące tocilizumabu

Zalecaną dawką tocilizumabu (RoActemra) jest 8 mg/kg masy ciała, lecz nie mniejsza niż 480 mg. Podaje się go we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę. Produkt należy rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworu fizjologicznego soli (0,9% NaCl). Dostępne są trzy fiolki o różnej zawartości tocilizumabu: 4 ml fiolka zawierająca 80 mg leku, 10 ml fiolka zawierająca 200 mg leku i 20 ml fiolka zawierająca 400 mg leku; w każdej z nich na jeden mililitr przypada 20 mg tocilizumabu. Przynosi to spodziewane korzyści dokładnego podania leku bez konieczności niepotrzebnej utylizacji.

W większości sytuacji klinicznych istnieją podobne zasady ostrożności jak przy innych lekach biologicznych, w tym blokerach TNF. Nie w każdej z wymienionych sytuacji są one oparte na wnioskach z pięciu badań klinicznych nad tocilizumabem u ponad 4200 chorych; w części uwag wynikają one z braku danych klinicznych dotyczących podawania tego leku dużej grupie chorych pochodzących z tzw. zwykłej praktyki klinicznej, jak i zwiększonego występowania niektórych chorób u chorych na RZS, niezależnie od sposobu leczenia.

Należy więc:

• nie rozpoczynać leczenia u chorych z czynnym zakażeniem lub procesem nowotworowym,
• poddać chorych badaniu przesiewowemu w kierunku występowania utajonej gruźlicy,
• zachować dużą ostrożność w przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne,
• zachować szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia tocilizumabem z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych lub płytek krwi,
• zachować szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia u chorych ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAt) lub asaparaginianowej (AspAt) ponad 1,5-krotnej górnej granicy normy,
• zachować dużą ostrożność u chorych z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie,
• zwracać uwagę na ryzyko sercowo-naczyniowe.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, które wiążą się z wlewem leku, zgłaszano u około 0,3% chorych. Nie ma wymagań dostosowania dawki u osób starszych powyżej 65. r.ż. ani u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania tocilizumabu oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Aktualności dotyczące rejestracji tocilizumabu

20 stycznia 2009 r. Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu leku RoActemra® na terenie Unii Europejskiej.

Tocilizumab w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych z czynnym RZS o postaci umiarkowanej lub ciężkiej, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie lub wystąpiła nietolerancja dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma LMPC lub inhibitorami TNF-α. W przypadku nietolerancji MTX lub u chorych, u których leczenie MTX nie jest wskazane, można stosować tocilizumab w monoterapii. Tak brzmią wskazania do stosowania leku na terenie Unii Europejskiej, a więc również w Polsce.

Lek jako pierwszy został dopuszczony do stosowania w rzadkiej chorobie Castelmana w Japonii już w 2005 r.; 17 kwietnia 2008 r. został zaś zaaprobowany do podawania w Japonii u chorych na RZS oraz w niektórych postaciach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, w tym postaci układowej.

Kolejnym krajem, w którym dopuszczono do jego stosowania, była Szwajcaria (od 21 listopada 2008 r.); został on również zaaprobowany w Indiach, Brazylii, Kuwejcie, Peru i dwóch innych krajach europejskich niewchodzących w skład Unii: Lichtensteinie i Mołdawii. Natomiast w Stanach Zjednoczonych lek ten oczekuje na wydanie ostatecznych decyzji przez odpowiednią komisję.

Podsumowanie

Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne – tocilizumab jest pierwszym i jak dotychczas jedynym w swojej klasie lekiem hamującym biologiczne działanie IL-6. Wiąże się on swoiście się zarówno z błonowym, jak i rozpuszczalnym receptorem IL-6, przez co hamuje biologiczne działanie tej cytokiny. Wyniki randomizowanych badań klinicznych potwierdziły, iż tocilizumab jest skutecznym lekiem o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa w terapii RZS u chorych z niedostateczną odpowiedzią zarówno na klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby, jak i inhibitory TNF-α. W tych badaniach wykazano również, iż leczenie tocilizumabem w większym stopniu niż metotreksatem hamuje progresję zmian strukturalnych oraz poprawia sprawność chorych. W trakcie leczenia tocilizumabem zwraca uwagę szybka normalizacja parametrów zapalenia, jak stężenie CRP czy wartości OB, oraz normalizacja stężeń hemoglobiny. Odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest w większości przypadków wcześnie, w niektórych przypadkach już w drugim tygodniu terapii. Wyniki badań klinicznych udowodniły również w długofalowej obserwacji większą skuteczność tocilizumabu w porównaniu z metotreksatem w monoterapii.

Piśmiennictwo

Maini R.N., Taylor P.C., Szechinski J. et al. Double blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006; 54: 2817–2829.

Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double blind, placebo controlled, randomized trial. Lancet 2008; 371: 987–997.

Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to disease modifying antirheumatic drugs. The toclilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008; 58(10): 2968–2980.

Emery P., Keystone E., Tony H.P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516–1523 (RADIATE).

Nishimoto N., Hashimoto J., Miyasaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x-ray reader blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162–1167.

Charakterystyka Produktu Leczniczego – RoActemra.

Artykuł został przygotowany we współpracy z Roche Polska sp. z o.o.

Artykuł ukazał się w numerze 3-4/2009 "Przeglądu Reumatologicznego"